Ritka betegségek nyomában

Dr.Pfliegler György professzorral, a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Ritka Betegségek Szakértői Központ vezetőjével beszélgettünk a ritka betegségekről, ezen belül is az askenáz zsidók körében leggyakoribb Gaucher-szindrómáról. Hogy ismerhetjük fel, mit tegyünk, ha gyanakszunk? – nyomozzanak velünk!

Egyre gyakrabban találkozunk az ún. ritka betegségek fogalmával. Milyen betegségeket értünk ez alatt?

Elsősorban is szó szerint a ritkán előforduló betegségeket, hiszen meghatározásukban is benne van, hogy kevesebb mint 5 embert érintenek 10 ezer lakosra vonatkoztatva, sőt vannak még sokkal ritkábbak is, amely kórképekben az egész világon esetleg csak néhány tucat ember szenved. De ezen túl azt is jelenti a „ritka betegség” fogalma, hogy komoly megbetegedésről van szó, amely az életminőséget és az életkilátást jelentősen befolyásolja, többnyire nehéz és eszközigényes módszerei miatt drága diagnosztizálni és kezelni. Vannak kórképek, ahol az éves kezelési költség a 100 millió forintot is elérheti, sok esetben azonban sajnos ma még nincs is érdemi kezelés, csak ún. palliatív ellátás, azaz a beteg szenvedésének csökkentése.

A híradásokat hallgatva, mintha folyamatosan szaporodna a ritka betegségek száma…

Ma körülbelül 8000 ritka betegséget tartanak számon, ez nagyjából a 10 százaléka a nemzetközi osztályozásban ismert betegségeknek. Sajnos csak egy egész kis résznek van effektív terápiája, de erőteljesen haladunk. Emellett létezik az úgynevezett ritkabetegség-paradoxon, ami azt jelenti, hogy az egyes ritka betegségekben szenvedők száma kevés, de ha összeadjuk a betegségeket, akkor az már nagyon sok ember. Csak az Európai Unióban nagyjából 30–35 millió ember szenved valamilyen ritka betegségben.

Ez egy teljesen új területe az orvoslásnak?

Nem, természetesen mindig is voltak ritka betegségek, de csak 1983 óta veszik figyelembe önálló entitásként az orvoslásban. Először Amerikában foglalkoztak vele, ahol egy gyermek nem kapta meg a megfelelő kezelést, mert nem volt törzskönyvezve az a gyógyszer, amire szüksége lett volna. Az édesanyja rájött arra, hogy máshol, Kanadában vagy Európában elérhető lenne, és nagy publicitást csinált az ügynek, amit aztán bizonyos politikusok, elsősorban például Robert Kennedy, felkaroltak. Ekkor vezették be az „orphan drugs” azaz „árva gyógyszerek” fogalmát és határozták meg a betegségcsoport fent említett feltételeit.

Mit jelentenek az árva gyógyszerek?

Ezek a ritka betegségek kezelésére szolgáló készítmények. Mint az előbb is mondtam, a fogalom az Egyesült Államokból indult, hogy azután más országokban, így Magyarországon is elterjedjen. A lényege, hogy a hatóságok törvényekkel, kedvezményekkel segítik elő, hogy a gyógyszergyárak fejlesszenek megfelelő készítményeket a ritka betegségekre is. Érthető, hogy maguktól, illetve támogatás hiányában nem csinálnák, hiszen piaci alapon állnak, egy olyan szert, amit száz ember fog szedni, nem érné meg a hasonló kritériumokkal gyártani, mint mondjuk egy vérnyomáscsökkentőt, amit milliók szednek. Miért éri meg mégis? Többek között azért, mert egyszerűbb az engedélyeztetésük, mivel nem kell, de nem is lehet például olyan kettős vak tanulmányokat csinálni, ahol akár 50 ezres betegpopulációkon végzett teszteket kell a cégnek finanszíroznia, hiszen lehet, hogy az egész világon csak 500 ilyen beteg van, forgalomba hozatala után évekig piackizárólagosságot kap stb. A sok támogatás végül is elérte a célját, és ma már minden valamire való gyógyszergyárnak van ún. „orphan” részlege és termékcsaládja. Sajnos az áruk többnyire exponenciálisan növekszik és ez komoly kihívásokat jelent a nemzeti egészségfinanszírozásoknak még a leggazdagabb országokban is.

Ha jól tudom, léteznek olyan betegségek, amelyek világszinten ritkák, de egyes népcsoportokban, pl. a Gaucher-kór az askenáz zsidók között, sokkal gyakoribbak.

A ritka betegségek halmozódása jellemző a zárt közösségekre, ahol ugyanazok a családok házasodnak egymással, sokszor anélkül, hogy tudnának a rokoni fokról. Bizonyos betegségek elterjedtsége változik a földrajzi elhelyezkedés vagy az etnikum szerint is. Így például a Gaucher-kór valóban  elsősorban a zsidó népesség betegsége, ám míg a szefárdoknál ritka, az askenázoknál gyakoribb. Nagyon érdekes azonban, hogy egy egészen távoli, nem zsidó népcsoportban, amely a Lappföldön él is van egy típusa, ami ott gyakori. Ez más betegségeknél is előfordul, hogy teljesen elkülönült népcsoportoknál gyakori egy egyébként ritka kórkép megjelenése.

Egy pillanatra álljunk meg a Gaucher-kórnál, hiszen olvasóinkat ez érintheti leginkább. Pontosan mit takar ez az elnevezés?

A Gaucher-kór egy autoszomálisan öröklődő lizoszómális tárolási betegség. A lizoszómák olyan sejtszervecskék, amelyeknek enzimjei felelnek bizonyos fölöslegessé vált anyagcseretermékek eltakarításáért. Ezek hiányában – a Gaucher-kórban például a glükocerebrozidáz enzim elégtelen működése miatt a glükocerebrozid – az anyagok lerakódva és felhalmozódva különböző szervkárosodásokat okoznak. Jelen esetben elsősorban a csontvelőben, a lépben és a májban, de más szervekben is, mint például a csontokban, a tüdőben is lerakódik, aminek következtében megnagyobbodik a lép, májkárosodás lép fel, következményes véralvadási zavarokkal, csontszövetpusztulás lesz, ami maradandó mozgáskárosodást, növekedéselmaradást okoz és így tovább, ha a beteg nem kap idejében kezelést. A Gaucher-kórnak több altípusa van, általában a ritka betegségekre is jellemző, hogy ún. spektrum betegségek, tehát van, akit enyhébben érint, másokat súlyosabban, az egyik betegnél ezek a tünetek jönnek előtérbe, a másiknál mások. Van olyan akut forma, amely érinti az idegrendszert és van az idegrendszert nem érintő forma, szerencsére ez utóbbi a gyakoribb.

Hogy lehet ezt a betegséget felismerni?

A Gaucher-kór igazolása nagyon egyszerű, pár csepp vérből történik a vizsgálat. Szűrővizsgálatra az ország több pontján is van lehetőség, a levett mintát Budapestre vagy Bécsbe küldik vizsgálatra. Abból meghatározzák az enzim aktivitását, majd, ha az csökkent, tehát a Gaucher-kór gyanúja beigazolódni látszik, megcsinálják a genetikai vizsgálatot is. Ez egy recesszív öröklésmenetű betegség, vagyis ahhoz, hogy valaki beteg legyen, mindkét szülőnek hordozónak kell lennie és a gyermek mindkét oldalról a hibás gént örökölnie. Ha igazolták a betegséget, akkor lehet egyedi méltányosság alapján megkérni azt a bizonyos kezelést, amire szükség van. Ez borsos árú, de ha idejében elkezdjük, akkor eredményes és hatékony.

Ehhez azonban először el kell jutni a felismerésig.

Igen, a lényegre tapintott rá! A speciális diagnosztikai útnak az első lépése ugyanis mindig az, hogy egyáltalán gondoljunk az adott kórképre, jusson eszünkbe. Ha nem merül fel bennünk mint elkülönítő kórismei lehetőség, akkor sajnos éveket, olykor évtizedeket is késhet a diagnózis, aminek a következtében már visszafordíthatatlan szövődmények alakulnak ki, és nincs ez másképpen a Gaucher-kórnál sem. A legfontosabb tehát, hogy minél hamarabb diagnózishoz jussanak a betegek, főleg azokban az esetekben, ahol van érdemi terápia. Ilyen például az SMA, vagyis a gerincvelő-eredetű izomsorvadás, amiben génterápia vált elérhetővé, biztató kezdeti eredményekkel, mint a közelmúlt sajtóvisszhangjából sokan értesülhettek róla. Egy másik, jól kezelhető ritka kórkép a hemofília, amelynek mind az A, mind a B formájában már többféle terápiára is van lehetőség. Lehet pótolni a hiányzó enzimet (plazmából kivonni vagy mesterségesen előállítani, azaz rekombinálni), de van egy nagyon érdekes új megközelítés is, amit Japánban fejlesztettek ki és mára a világon mindenütt, így hazánkban is elérhető: szellemes módon egyszerűen kiiktatják, „megkerülik” a hiányzó vagy csökkent tényezőt.

Azért fontos tehát a korai diagnózis, és ezt nem lehet elégszer hangsúlyozni, mert minél hamarabb kezdik el a kezelést, annál valószínűbb, hogy meg lehet előzni bizonyos szövődményeket. A Gaucher-kór jó példa erre, mert hogyha hamar elkezdem pótolni a hiányzó enzimet, jelentős esély van rá, hogy a felhalmozódó zsírszerű anyag nem rakódik le nagy mennyiségben a szervekbe, visszafordíthatatlanul károsítva azokat.

A Gaucher-kórra sokszor nemcsak ritkasága miatt, hanem azért sem gondolnak az orvosok, mert sokféle megjelenési formája lehet, illetve egyes tünetei sok más, gyakori betegségben is fellelhetők. Van például egy nagyobb lép, alacsonyabb vérlemezkeszám: mi az elsődleges feltételezés?  „Biztos iszik az illető”… Persze, lehet ez is igaz, hiszen általában nem zárja ki még egy súlyos betegség sem, hogy valakinek mellette több más baja is legyen.

Mit vehet észre magán az, akinek Gaucher-kórja van?

Vannak jellegzetes tünetek, de sok tünet inkább általános, más betegségben is előfordulhat. Például tünet lehet a fáradékonyság, vagy a nagyobb lép miatti díszkomfort érzés, meglepően alacsony termet, csontosodási zavarok, vérzékenység. Jellemzőek a csontfájdalmak például a gyereknél, és a szülők nem értik, hogy miért fájnak a gyerek csontjai, gyakran csak arra tudnak gondolni, hogy nem akar iskolába menni…Soha ne feledjük azonban azt, hogy valami „pszichés”, csak akkor szabad kimondani, ha valóban minden más okot a legjobb tudásunk szerint kizártunk. De még ilyenkor is meg kell nézni, hogy mi a célja a tünetek produkálásával az illetőnek, vagy esetleg valami más betegség áll-e a háttérben.

Hogy zajlik a ritka betegségek föltérképezése és diagnosztizálása?

Maradva a Gaucher-kórnál. A kis esetszám miatt nehéz a betegség diagnózisához vezető ajánlott algoritmust összeállítani, amihez az ún. Delphi-módszert (konszenzust) szokták alkalmazni, utalva az ógörög Delphoi jósdára. A módszer lényege, hogy egymástól független szakértőket kérnek fel, akik névtelenül, egymástól függetlenül írják le saját tapasztalataikat, elkerülve ezáltal a korai konfrontálódást (1.lépés). A tapasztalatokat, álláspontokat fontossági és megbízhatósági szempontok alapján rangsorolják  (2.lépés), majd azután a szakértők 1–5-ig terjedő skálán értékelnek, az 5-ös jelzi, ha erősen egyetért valaki az állítással, 1-es, ha nem (3.lépés). Az ajánlásba nyilvánvalóan a legmagasabb pontszámú tünet, laboradat stb. kerül be. A korai felismeréshez meg kell próbálni a diagnosztikát elősegíteni, a betegség létezését a minél szélesebb orvosi, sőt általában is a köztudatba bevinni, pl. továbbképzésekkel, de jó szolgálatot tehet akár egy ilyen cikk is, amit, ha valaki elolvas, beugorhat az érzés – nem csak az orvosban –, hogy hiszen én már láttam ilyen vagy hasonló beteget, rokont vagy éppen magamra ismerek. A legfontosabb tehát: gondoljunk rá, hogy léteznek ilyen betegségek, mert ha nem gondolunk rá, ha nem is hallottunk róla, akkor állhat akármilyen fejlett technika a rendelkezésünkre, sosem fogjuk kideríteni, hogy mi áll a beteg panaszai mögött, vagyis nem jutunk el az oki diagnózishoz, ami pedig minden hatékony kezelés előfeltétele.

A diagnózishoz vezető út első lépése, a mai „szupertechnika” világában is ugyanaz, mint Hippokratész vagy Galenus korában: az alapos kórelőzmény-felvétel. A betegről mindent meg kell tudni, amit csak lehet, az étkezési szokásaitól kezdve a rokonai esetleges betegségein át egészen addig, hogy járt-e például külföldön, különösen rossz higiénés viszonyok között a tünetek megjelenése előtt. A másik változatlan alappillér, hogy a beteget alaposan meg kell vizsgálni és lehetőleg az egész embert, nem csak a panaszolt testrészt. A jó értelemben vett holisztikus szemléletet kellene visszaadni, hogy nem a tüdőgyulladást kezelem, hanem az embert, akinek tüdőgyulladása van, és ez nagy különbség.

Hadd meséljek el egy esetet. Egy egészségügyben dolgozó édesanya elhozta hozzám a kisfiát, akinek az altestén kis, kemény és vöröses csomók jelentek meg. Sok helyre elvitte, volt olyan orvos, aki „szellemesen” azt mondta, hogy mit foglalkozik vele, egy fiúnak elég, ha egy fokkal szebb, mint az ördög, úgyis talál feleséget magának. Alaposan megvizsgáltam a kisfiút, és a kis csomócskák tapintata, színe, valamint azok elhelyezkedése alapján felmerült, hogy az ugyancsak a lizoszómákhoz köthető, de másik enzimhiány következtében egy másik zsírféleség felhalmozódásával járó kórképről, az ún. Fabry-kórról van szó. A gyanút mind az enzimmérés, mind a genetikai vizsgálat megerősítette és elindulhatott az enzimpótló kezelés, remélhetően még idejében, hiszen a lipid lerakódva az erekben korai és súlyos érkárosodást okoz.

 

Mennyire gyakori Magyarországon a Gaucher-kór?

Magyarországon feltehetőleg elég sok hordozó van, de ahogy mondtam, a ritka betegségekre általában igaz, hogy alul diagnosztizáltak. Ha az átlagos előfordulást vesszük figyelembe, akkor mintegy 3–400 betegnek kellene lennie, de csak mintegy 20%-uknál, vagyis 50–60 betegnél ismert a diagnózis. Jó lenne, ha a szűrőprogramok (egy csepp beszáradt vérminta kell hozzá) gyorsan és egyszerűen hozzáférhetőek lennének akár háziorvosi rendelőkben is. Természetesen a minta feldolgozása már drágább és eszközigényes, de mint az elején említettem, megoldható. A másik, ami nagyon fontos, hogyha nem tudja az adott orvos egyértelműen magyarázni betege panaszát, tünetét – nem lehet mindenki mindenben szakember –, akkor küldje tovább. Ha gyanús valami, akkor ne nyugodjak meg, főleg ne kicsinyeljem le annak jelentőségét – nem szégyen továbbküldeni a beteget.

Milyen lehetőségei vannak Magyarországon a ritka betegségben szenvedőknek?

Magyarország jól áll az egészségügy sok területén, ha vannak is természetesen hiányosságok, és „divat” mindig az esetleges rossz tapasztalatot széles körben terjeszteni. Így van ez a ritka betegségek ellátása vagy a nagyon drága készítményekhez hozzájutás területén is. Csak két példa: a fentebb már említett, veleszületett vérzékenységben szenvedők (hemofíliások) egy főre jutó éves faktorszintje magasabb, mint Németországban, de említhetnék egy ritka félig rosszindulatú, a nyirokcsomókat érintő kórképet, a Castleman-betegséget is, ahol térségünkből két évvel ezelőtt még csak egyedül hazánkban volt hozzáférhető a legkorszerűbb biológiai terápia. Személyes tapasztalatom az, hogy ugyan az engedélyt meg kell kérni a különböző nagy értékű egyedi készítményekre, de ha a kérelem szakmailag alá van támasztva, akkor meg szokták adni. Egyébként az újszülött kori szűrőprogram is nálunk az egyik legszélesebb körű Európában.

Gondolom, ezeknél a betegségeknél különösen fontos a nemzetközi tapasztalat megosztása.

Pontosan, és ezt az Európai Unió is felismerte, hogy szervezett ellátás szükséges. Ezért hozták létre az Európai Referenciahálózatot (ERN= European Reference Network) a ritka betegségek ellátására, amelynek tagállami testületében („parlamentjében”) hetedik esztendeje képviselhetem Magyarországot. Huszonnégy betegségcsoportot alakítottunk ki, van külön az anyagcsere-betegségeknek, van ritka vérképzőszervi betegségeknek, ritka daganatoknak, az idegrendszeri betegségeknek és így tovább. Ezekben lehet kérdezni, konzultálni, továbbképző előadásokat tartani és hallgatni. Magam az Oktatási és Tudásképző Bizottságban, illetve az egységes irányelveket kidolgozó, valamint a klinikai betegutakat egyszerűsítő munkacsoportban veszek részt. Betegutakat követünk végig, adatbázisokat hozunk létre, amiket orvosbaráttá kell tenni, európai irányelveken dolgozunk a ritka betegségek ellátására, természetesen a helyi sajátosságokat is figyelembe véve. Online szemináriumokat és tanulmányutakat is szervezünk. Minden ilyennel az a cél, hogy elősegítsük azt, amit korábban mondtam, hogy az orvos, ha lát egy ritka beteget, „ugorjon be neki”, hogy már látott, hallott ilyesmit vagy hasonlót, így gyorsabb lesz a diagnózis. Büszke vagyok arra, hogy hazánk mind a 24 ERN-ben teljes jogú tag, orvosegyetemeink, illetve országos intézeteink révén és a most induló európai JARDIN programhoz európai forrást is szereztünk. A munka összefogását, összehangolását a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Intézet Gyarmati Péter vezetésével végzi majd, s amelyhez mind a műszaki, logisztikai, mind a személyi feltételek rendelkezésre állnak.

Érdemes a ritka betegségeknél is szűrőprogramokat végezni?

Azokban a népcsoportokban, ahol valamelyik betegség gyakori, érdemes szűrési programokat csinálni. A ritka betegségek gyakran öröklődnek. Ha a hordozókat kiszűrik, akkor meg lehet előzni, hogy beteg gyerekek szülessenek. Van egy, ugyancsak az askenáz zsidóknál előforduló betegség, amit Tay-Sachs kórnak hívnak, de mi magyarok ehhez Schaffer Károly, magyar neurológus nevét is szeretjük hozzátenni, hiszen sokat és eredményesen dolgozott a betegség megismerésén. Ez egy különösen rettenetes betegség, csecsemőkori formájában a gyermek látszólag egészségesen születik, majd 6–7 hónapos korban állapota hanyatlani kezd és 4-5 éves korára meghal. Talán még kegyetlenebb a serdülőkori forma, ahol a tünetmentesség egészen 10 éves korig is eltarthat, s akkor kezdődik a hanyatlás. Van felnőttkori forma is, amely lassabb lefolyású. A gyermekkori formában szenvedők szüleitől származik a mondás, hogy az ilyen szülők „hármas halált halnak”. Az elsőt, amikor kiderül a diagnózis, a másodikat, mikor az addig egészséges gyermek megvakul, megbénul és állandó kórházi ellátásra szorul. A harmadikat, amikor végleg elveszítik. Sajnos egyik forma sem gyógyítható. Egy időben évente több ilyen gyerek született New York brooklyni negyedében, vallásos galíciai származású zsidó családokban. Mikor a számuk már, úgy tudom, a száz főt is elérte, egy bátor rabbi azt mondta, hogy mielőtt egy pár összeházasodik, mindketten csináltassák meg a genetikai szűrővizsgálatot: ha mindkettőjüknél megvan a kóros mutáns, akkor ne vállaljanak gyermeket és ha mindenképpen akarnak, akkor inkább válasszanak új társat vagy fogadjanak örökbe. Volt olyan időszak az 1970-es években, amikor a brooklyni Kingsbook Zsidó Egészségügyi Központban valamennyi ágyon ilyen gyermek feküdt, ma pedig már egyet sem kezelnek. Ez egy nagy lemondást igénylő döntés volt, de ha arra gondolunk, hogy mint szülők, születendő gyermekünknek biztosan nem akarnánk ilyen rettenetes sorsot szánni, akkor talán „könnyebb” lehetett meghozni azt.

Mi indít el valakit arra, hogy éppen a ritka betegségekkel foglalkozzon? Önt mi motiválta, amikor ebbe az irányba indult el?

Nekem az édesapám, sőt már a nagyapám is orvos volt. Édesapám Miskolcon, a házunkban rendelt, törvényszéki orvos is volt, de esetekre bízták meg (persze volt, hogy heti többre), de nem volt állami alkalmazott, egyike volt a nagyon kevés magánorvosoknak az ’50-es években. Én tulajdonképpen ott nőttem föl a betegek, a váró-rendelő közelében, jó időben pedig ténylegesen a betegek között, akik ilyenkor az udvaron vártak. Apám nagyon jó diagnoszta volt, és bár már 30 éve, tehát egy emberöltővel ezelőtt meghalt, a minap is találkoztam a rendelésemen olyan, egykori borsodi betegével, akinek, mikor megtudta, hogy az ő fia vagyok, könnybe lábadt a szeme, mert olyan szeretettel emlékezett apámra. Kisgyerek koromtól kezdve jártam vele mindenhova, betegekhez, boncolásokra már 4–5 évesen is. Legjobban a diagnosztika érdekelt, úgy érzem, ez tényleg olyan, mint egy nyomozó munka, megpróbálni összerakni a mozaikokat. Egyfajta kihívás megpróbálni rájönni azokra a dolgokra, amelyekre esetleg – a vastag leletrakások alapján – más még nem jött rá, nekem nagy örömöt jelent, ami persze nem szép tulajdonság… Más is gondolt arra, hogy a diagnosztika mindig érdekelt, mert volt egy nagyszerű rektorunk a 2000-es évek elején, Muszbek László akadémikus, aki egyszer hívatott és felvázolta, hogyan kellene létrehozni egy „ritka betegségek”  tanszéket, és én jutottam az eszébe. Akkor még a fogalmon sokan csak nevettek, sok élcet hallhattam, hogy „nekem például olyan ritka betegem van, ami nincs is” és hasonlókat. De ma már minden egyetemen van ilyen tanszék, és, mint fentebb utaltam rá, nincs valamirevaló gyógyszergyár „ritka” vagy „orphan” gyógyszerrészleg nélkül. Mostanra van egy olyan mondás, hogy tulajdonképpen más, mint ritka betegség, nincs is, mert minél inkább lemegyek a betegségek gyökeréig, annál inkább látom azt, hogy mindegyik betegség szinte önálló entitás. A tüdődaganatoknál például régen azt mondtuk, hogy van kissejtes meg nem-kissejtes tüdőrák, de ma már tudjuk, hogy kellő diagnosztikai felkészültséggel sokkal többfelé osztható a „tüdőrák”, amelyek közt vannak meggyógyíthatók, vannak fatálisak és van egy köztes „szürke zóna”, amit, ha meg nem is tudunk gyógyítani, az életet meghosszabbítani, igen. Ezért nagyon fontos a személyre szabott diagnosztika és terápia. Persze ez nagyon drágává teszi az ellátást, mert már maga az, hogy pontosan tudjam diagnosztizálni, sokba kerül. Sokan foglalkoznak a kérdéssel, vagyis a korszerű egészségügy fenntartható finanszírozhatóságával, pl. Angliában, Hollandiában, Svédországban már jelentek meg erről cikkek, hogy meddig mehet az exponenciális költségnövekedés, mert előbb-utóbb senki nem fogja tudni finanszírozni. Most még nem látjuk, de biztos vagyok benne, lesz majd megoldás. Az egészségügy egy olyan közös ügye a társadalomnak, amely mindig szem előtt volt és marad is.

Készült a Nemzetközi Gaucher Szövetséggel együttműködésben.